Nel regno del trattamento del cancro, i coniugati anticorpi - farmaci (ADC) sono emersi come un approccio terapeutico promettente. Gli ADC combinano la specificità degli anticorpi monoclonali con la citotossicità dei farmaci per piccole molecole, con l'obiettivo di fornire potenti farmaci direttamente alle cellule tumorali minimizzando il danno ai tessuti sani. I linker peptidici svolgono un ruolo cruciale nel design dell'ADC, poiché collegano l'anticorpo e il carico utile e le loro proprietà possono influire significativamente sulla selettività e l'efficacia degli ADC verso le cellule tumorali. Come linker peptidici per il fornitore di ADC, vorrei condividere alcune intuizioni su come possiamo progettare linker peptidici per migliorare la selettività degli ADC verso le cellule tumorali.
Comprendere il ruolo dei linker peptidici negli ADC
I linker peptidici servono più funzioni negli ADC. In primo luogo, forniscono una connessione stabile tra l'anticorpo e il farmaco citotossico, garantendo che il farmaco rimanga attaccato all'anticorpo durante la circolazione nel flusso sanguigno. In secondo luogo, possono controllare il rilascio del farmaco nel sito target. Un linker peptidico ben progettato dovrebbe essere stabile nella circolazione sistemica per prevenire il rilascio prematuro dei farmaci, che potrebbe portare a una tossicità off -bersaglio. Allo stesso tempo, dovrebbe essere scissione in condizioni specifiche all'interno o vicino alle cellule tumorali per liberare il payload citotossico.
Progettazione di linker peptidici scissioni
Una delle strategie più comuni per migliorare la selettività degli ADC è progettare linker peptidici scissioni. Questi linker possono essere scissi da enzimi che sono sovraespressi nelle cellule tumorali o nel microambiente tumorale.
Enzima - linker sensibili
Molte cellule tumorali sovraesprimono alcune proteasi, come le catepsine. Le catepsine sono una famiglia di proteasi lisosomiali che sono coinvolte in vari processi cellulari, tra cui la degradazione delle proteine e la presentazione dell'antigene. È possibile progettare linker peptidici contenenti sequenze di aminoacidi specifiche che sono riconosciute dalle catepsine. Ad esempio, la sequenza di dipeptidi Val - CIT è un linker sensibile a catepsina ben noto. Quando un ADC con un linker Val - CIT entra in una cellula tumorale e raggiunge il lisosoma, le catepsine possono scindere il linker, rilasciando il farmaco citotossico.
La nostra azienda offreCIT - VAL - CIT - PABC - MADRE, che presenta un linker Val - CIT. Il distacco PABC (p - aminobenzilossicarbonil) è spesso usato in combinazione con il linker peptidico. Dopo la scissione del legame Val - CIT da parte delle catepsine, si verifica una reazione auto -immolativa alla porzione di PABC, portando al rilascio efficiente del farmaco citotossico MMAE (monometil auristatina E). Questo design consente la consegna di farmaci mirati alle cellule tumorali, migliorando la selettività dell'ADC.
Ph - linker sensibili
Il microambiente tumorale è spesso caratterizzato da un pH inferiore rispetto ai tessuti normali. PH - I linker peptidici sensibili possono essere progettati per sfruttare questa differenza. Questi linker possono subire un cambiamento conformazionale o una scissione a valori di pH acido. Ad esempio, alcuni linker peptidici contenenti residui di istidina possono protonarsi a basso pH, causando un cambiamento nella struttura del linker e facilitando il rilascio di farmaci.
Progettazione di linker peptidici non scissione
Oltre ai linker scissioni, anche i linker peptidici non scissione hanno i loro vantaggi nella progettazione dell'ADC. I linker non scissione rimangono intatti fino a quando l'intero ADC non viene interiorizzato dalla cellula tumorale e degradato nel lisosoma. L'anticorpo - Linker - Drug Complex viene quindi suddiviso, rilasciando il coniugato di Drug - Linker. Questo approccio può essere utile nei casi in cui il coniugato del farmaco - Linker mantiene ancora una certa attività citotossica.
NostroFMOC - VAL - CIT - PAB - OHPuò essere utilizzato nella sintesi di linker scissibili e non scissioni. Il gruppo FMOC (9 - Florenilmethylossycarbonil) è un gruppo di protezione comune nella sintesi dei peptidi e la struttura Val - CIT - PAB fornisce flessibilità nella progettazione di linker.
Incorporare le frazioni di targeting nei linker peptidici
Un altro modo per migliorare la selettività degli ADC è quello di incorporare ulteriori frazioni di targeting nei linker peptidici. Queste frazioni possono legarsi a recettori o antigeni specifici che sono sovraespressi sulle cellule tumorali, migliorando ulteriormente la capacità dell'ADC di casa sul bersaglio.
Ad esempio, possiamo modificare il linker peptidico con un ligando di piccole molecole che ha un'elevata affinità per un recettore specifico per il cancro. Questo linker ligando - modificato può aumentare la specificità di legame dell'ADC alle cellule tumorali, portando a interiorizzazione più efficiente e consegna di farmaci.
Hydrofilicity e farmacocinetica di linker
L'idrofilia del linker peptidico può anche influenzare la farmacocinetica e la selettività dell'ADC. I linker idrofili possono migliorare la solubilità dell'ADC nel flusso sanguigno, riducendo il rischio di aggregazione e migliorando i tempi di circolazione. D'altra parte, i linker idrofobici possono migliorare l'internalizzazione dell'ADC da parte delle cellule tumorali.
OffriamoDBCO - PEG4 - Acido, dove il PEG4 (polietilenglicole con quattro unità ripetute) è un distanziatore idrofilo. Il gruppo DBCO (Dibenzocyclooctyne) può essere utilizzato per le reazioni di chimica Click per coniugare il linker all'anticorpo e al farmaco. Il distanziatore PEG4 può migliorare la solubilità e le proprietà farmacocinetiche dell'ADC, potenzialmente migliorando la sua selettività verso le cellule tumorali.
Ottimizzazione attraverso la lunghezza del linker e la flessibilità
La lunghezza e la flessibilità del linker peptidico sono fattori importanti nella progettazione di ADC. Un linker che è troppo corto può ostacolare stericamente il legame dell'anticorpo con il suo antigene bersaglio, mentre un linker troppo lungo può portare ad una maggiore flessibilità e alle interazioni potenziali di offerta.
Regolando attentamente la lunghezza e la flessibilità del linker peptidico, possiamo ottimizzare l'affinità di legame e la selettività dell'ADC. La modellazione computazionale e i test di legame in vitro possono essere utilizzati per selezionare lunghezze e conformazioni di linker diverse per trovare il design ottimale.
Conclusione
Progettare linker peptidici per migliorare la selettività degli ADC verso le cellule tumorali è un compito complesso ma gratificante. Considerando fattori come la scissione, il targeting di frazioni, idrofilia, lunghezza e flessibilità, possiamo sviluppare linker peptidici che migliorano l'efficacia e la sicurezza degli ADC.
Come linker peptidici per il fornitore di ADC, ci impegniamo a fornire linker peptidici di alta qualità che soddisfano le diverse esigenze dei nostri clienti nel campo della ricerca sul cancro e dello sviluppo dei farmaci. Se sei interessato ai nostri prodotti o desideri discutere di potenziali progetti di linker per i tuoi progetti ADC, ti invitiamo a contattarci per l'approvvigionamento e ulteriormente 洽谈. Non vediamo l'ora di collaborare con te per far avanzare la lotta contro il cancro.
Riferimenti
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Anticorpo - Coniugati farmacologici: collegamento di payload citotossici agli anticorpi monoclonali. Bioconiugate Chemistry, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM e Senter, PD (2010). Anticorpo - coniugati farmacologici: consegna di farmaci mirati per il cancro. Opinione attuale in biologia chimica, 14 (3), 529 - 537.
- Shen, BQ, et al. (2012). Controllo della posizione dell'attaccamento del farmaco in anticorpi - coniugati farmacologici. Nature Biotechnology, 30 (2), 184-189.