I linker peptidici svolgono un ruolo cruciale nei coniugati anticorpo-farmaco (ADC) e uno degli aspetti chiave che influenzano sono le proprietà elettrostatiche degli ADC. In qualità di linker peptidico per il fornitore di ADC, ho visto in prima persona come questi linker possano fare una grande differenza nelle prestazioni complessive degli ADC.
Cominciamo col capire cosa sono gli ADC. Gli ADC sono un tipo di terapia antitumorale mirata che combina la specificità degli anticorpi monoclonali con la citotossicità dei farmaci a piccole molecole. Il linker peptidico è il ponte che collega l’anticorpo e il farmaco. È come l'intermediario che deve bilanciare molte cose per far funzionare bene l'intero sistema.
Le proprietà elettrostatiche riguardano le cariche elettriche sulla superficie delle molecole. Nel contesto degli ADC, queste proprietà possono influenzare una serie di cose, come il modo in cui l’ADC interagisce con le cellule, come circola nel corpo e quanto è stabile.
Uno dei modi in cui i linker peptidici influenzano le proprietà elettrostatiche è attraverso la loro composizione di amminoacidi. Diversi aminoacidi hanno cariche diverse a pH fisiologico. Ad esempio, gli amminoacidi come la lisina e l'arginina sono carichi positivamente, mentre l'acido aspartico e l'acido glutammico hanno carica negativa. Quando progettiamo un linker peptidico, possiamo scegliere gli amminoacidi in modo tale da conferire al linker una carica netta specifica.
Se utilizziamo un linker peptidico con una carica netta positiva, può interagire più fortemente con le membrane cellulari caricate negativamente. Ciò potrebbe aumentare l’assorbimento dell’ADC da parte delle cellule tumorali, il che è positivo perché vogliamo che il farmaco raggiunga le cellule bersaglio nel modo più efficiente possibile. D'altra parte, un linker caricato negativamente potrebbe aiutare l'ADC a evitare il legame non specifico con le proteine caricate positivamente nel flusso sanguigno, il che può ridurre gli effetti fuori bersaglio.
Diamo un'occhiata ad alcuni dei linker peptidici che offriamo. ILFmoc – Val – Cit – PAB – OHè una scelta popolare. Questo linker ha una sequenza specifica di aminoacidi che gli conferisce un certo profilo elettrostatico. I residui di valina e citrullina contribuiscono alla sua struttura complessiva e alla distribuzione della carica. Anche il gruppo PAB (p - aminobenzile) gioca un ruolo nel comportamento elettrostatico del linker. Può influenzare il modo in cui il linker interagisce con l'anticorpo e il farmaco, nonché il modo in cui risponde all'ambiente fisiologico.
Un altro collegamento,Acido - PEG3 - Val - Cit - PAB - OH, ha un gruppo azido e uno spaziatore PEG (polietilenglicole). Il gruppo azido può essere utilizzato per reazioni di chimica del clic, utili per collegare il linker ad altre molecole. Il distanziatore PEG può modificare le proprietà elettrostatiche del linker aumentandone l'idrofilicità e riducendone la densità di carica. Ciò può rendere l’ADC più solubile nel flusso sanguigno e meno propenso ad aggregarsi, il che è importante per la sua stabilità ed efficacia.
ILCit - Val - Cit - PABC - MADREè un linker più complesso: il coniugato del farmaco. Il gruppo acetilene può essere utilizzato per reazioni di coniugazione e il gruppo PABC (p - aminobenzilossicarbonile) è coinvolto nel rilascio controllato del farmaco MMAE (monometil auristatina E). Le proprietà elettrostatiche di questo coniugato sono influenzate dall'intera struttura, compreso il legante peptidico, il gruppo PABC e il farmaco MMAE. La distribuzione della carica sulla superficie di questo coniugato può influenzare il modo in cui interagisce con le cellule e il modo in cui viene elaborato nel corpo.
Oltre alla composizione aminoacidica, anche la lunghezza del legante peptidico può influire sulle proprietà elettrostatiche. Un linker più lungo potrebbe avere più amminoacidi, il che significa più cariche. Ciò può aumentare la densità di carica complessiva del linker e cambiare il modo in cui interagisce con altre molecole. Tuttavia, un linker molto lungo potrebbe anche essere più flessibile, il che può rendere più difficile il controllo delle interazioni elettrostatiche.
La stabilità del legante peptidico è un altro fattore legato alle proprietà elettrostatiche. Le interazioni elettrostatiche possono aiutare a stabilizzare il complesso linker-anticorpo-farmaco. Ad esempio, se il linker ha una carica complementare alla carica dell’anticorpo o del farmaco, può formare forti legami elettrostatici. Ciò può impedire il rilascio prematuro del farmaco e garantire che l'ADC rimanga intatto finché non raggiunge le cellule bersaglio.
Abbiamo anche scoperto che le proprietà elettrostatiche dei linker peptidici possono influenzare la farmacocinetica degli ADC. La farmacocinetica riguarda il modo in cui il corpo elabora l'ADC, compreso il modo in cui viene assorbito, distribuito, metabolizzato ed escreto. Un linker con il giusto profilo elettrostatico può aiutare l’ADC a circolare nel flusso sanguigno per un tempo più lungo, offrendogli maggiori opportunità di raggiungere le cellule bersaglio.
Quando sviluppiamo nuovi linker peptidici, utilizziamo una varietà di tecniche per studiarne le proprietà elettrostatiche. Utilizziamo metodi computazionali per prevedere la distribuzione della carica sulla superficie del linker. Utilizziamo anche tecniche sperimentali come misurazioni del potenziale zeta per misurare la carica netta del linker in soluzione. Questi metodi ci aiutano a capire come si comporterà il linker nell'ambiente fisiologico e come interagirà con altri componenti dell'ADC.
In conclusione, i linker peptidici hanno un impatto significativo sulle proprietà elettrostatiche degli ADC. Progettando attentamente la composizione, la lunghezza e la struttura degli amminoacidi del linker, possiamo controllare queste proprietà e ottimizzare le prestazioni dell'ADC. Se stai cercando un linker in grado di aumentare l'assorbimento cellulare, ridurre gli effetti fuori bersaglio o migliorare la stabilità, abbiamo una gamma di linker peptidici per soddisfare le tue esigenze.
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Riferimenti:
- Ducry, L. e Stump, B. (2010). Anticorpo - coniugati di farmaci: collegano i carichi utili citotossici agli anticorpi monoclonali. Chimica dei bioconiugati, 21(1), 5 - 13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Strategie e sfide per la prossima generazione di coniugati anticorpo-farmaco. Nature Reviews Drug Discovery, 16(5), 315 - 337.
- Alley, SC, Okeley, NM e Senter, PD (2008). Controllo della posizione di attacco del farmaco nei coniugati anticorpo-farmaco. Chimica dei bioconiugati, 19(3), 759 - 765.