I coniugati anticorpi-farmaci (ADC) sono emersi come una classe promettente di terapie mirate, combinando la specificità degli anticorpi monoclonali con la potente citotossicità dei farmaci a piccole molecole. I linker peptidici svolgono un ruolo cruciale negli ADC, in quanto collegano l'anticorpo e il farmaco, influenzando la stabilità, la farmacocinetica e l'efficacia del coniugato. In questo blog, come linker peptidici per il fornitore di ADC, esplorerò le differenze tra i vari linker peptidici per gli ADC.
1. Classificazione dei linker peptidici
I linker peptidici possono essere ampiamente classificati in due tipi principali: linker scissione e non scissione. Ogni tipo ha le sue caratteristiche e applicazioni uniche.
Linker scissioni
I linker scissioni sono progettati per essere suddivisi in condizioni fisiologiche specifiche, rilasciando il payload nel sito target. Ciò può migliorare l'efficacia dell'ADC riducendo al contempo la tossicità target.
- Enzima - linker sensibili: Questi linker contengono sequenze di peptidi che sono riconosciuti e scissi da enzimi specifici. Ad esempio, la sequenza di dipeptidi Val - CIT è comunemente usata negli enzimi - linker sensibili. Gli enzimi come le catepsine, che sono altamente espresse nelle cellule tumorali, possono scindere il legame Val - CIT. Composti comeFMOC - VAL - CIT - PAB - OHEBOC - Val - CIT - PAB - OHsono esempi di linker con questo tipo di sequenza peptidica. Il distanziatore PAB (p - aminobenzilcarbamato) è spesso usato in combinazione con il dipeptide val - Cit. Dopo che il legame Val - CIT è suddiviso dall'enzima, il distanziatore PAB subisce una reazione auto -immolativa, rilasciando il farmaco attivo.
- Ph - linker sensibili: Alcuni linker peptidici sono progettati per essere scissi in condizioni acide. I microambienti tumorali sono spesso più acidi dei tessuti normali. PH - I linker sensibili possono sfruttare questa differenza per rilasciare il farmaco specificamente nel sito del tumore. Ad esempio, alcuni linker con legami acidi: possono essere idrolizzati nell'ambiente a basso pH degli endosomi o dei lisosomi dopo che l'ADC è interiorizzato dalle cellule bersaglio.
Linker non scissione
I linker non scissione rimangono intatti durante la circolazione e vengono rilasciati solo quando l'anticorpo viene degradato all'interno della cellula. L'intero complesso ADC, incluso l'anticorpo, il linker e il farmaco, è interiorizzato dalla cellula bersaglio. Dopo la degradazione lisosomiale dell'anticorpo, viene rilasciato l'addotto farmaco - linker - aminoacido. I linker non scissione sono generalmente più stabili nel flusso sanguigno, il che può ridurre il rischio di rilascio prematuro dei farmaci e tossicità off -bersaglio. Tuttavia, possono richiedere interiorizzazione e degradazione più efficienti dell'anticorpo per il rilascio di farmaci.
2. Differenze strutturali
La struttura dei linker peptidici può variare in modo significativo, il che a sua volta influenza le loro proprietà e le prestazioni negli ADC.
Lunghezza della catena
La lunghezza del linker peptidico può influenzare la flessibilità e la spaziatura tra l'anticorpo e il farmaco. I linker più brevi possono provocare una struttura ADC più compatta, che può potenzialmente influire sull'affinità di legame dell'anticorpo con il suo antigene bersaglio. D'altra parte, i linker più lunghi forniscono maggiore flessibilità e possono ridurre il ostacolo sterico tra l'anticorpo e il farmaco. Tuttavia, linker più lunghi possono anche aumentare il rischio di degradazione del linker e interazioni non specifiche.
Composizione di aminoacidi
La scelta degli aminoacidi nel linker peptidico è cruciale. Gli aminoacidi idrofili possono migliorare la solubilità dell'ADC, che è importante per la sua stabilità e farmacocinetica. Gli aminoacidi idrofobici, d'altra parte, possono migliorare l'interazione tra il linker e il farmaco o la membrana della cellula bersaglio. Inoltre, la carica degli aminoacidi può influire sulla carica complessiva dell'ADC, che può influenzare il suo legame con le proteine plasmatiche e la sua capacità di penetrare nelle membrane cellulari.
3. Differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche
Il tipo di linker peptidico utilizzato in un ADC può avere un impatto significativo sulle sue proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.
Farmacocinetica
- Circolazione metà - vita: I linker non scissione generalmente provocano ADC con metà della circolazione più lunga - vite perché sono più stabili nel flusso sanguigno. I linker scissioni, in particolare quelli che sono sensibili agli enzimi plasmatici, possono essere più inclini alla scissione prematura, portando a una metà più breve.
- Distribuzione: Le dimensioni e la carica dell'ADC, che sono influenzate dal linker peptidico, possono influenzare la sua distribuzione nel corpo. I linker idrofili possono promuovere una migliore distribuzione nel fluido extracellulare, mentre più linker idrofobici possono migliorare l'assorbimento delle cellule.
Farmacodinamica
- Efficacia: I linker scissioni possono potenzialmente aumentare l'efficacia dell'ADC rilasciando il farmaco specificamente nel sito target. Questa consegna mirata di farmaci può comportare concentrazioni di farmaci più elevati nel sito del tumore, portando a un ucciso più efficace delle cellule tumorali. I linker non scissione si basano sull'internalizzazione e sulla degradazione dell'anticorpo per il rilascio di farmaci, che in alcuni casi possono essere meno efficienti.
- Tossicità: La scelta del linker può anche influire sulla tossicità dell'ADC. Il rilascio prematuro del farmaco da un linker scissione nei tessuti non bersaglio può causare tossicità target. I linker non scissione possono ridurre questo rischio mantenendo il farmaco attaccato all'anticorpo fino a raggiungere la cellula bersaglio.
4. Compatibilità con anticorpi e farmaci
Diversi linker peptidici possono avere diversi livelli di compatibilità con vari anticorpi e farmaci.
Compatibilità anticorpale
Il linker non dovrebbe interferire con il legame dell'anticorpo al suo antigene bersaglio. Alcuni linker possono causare ostacoli sterici o cambiare la conformazione dell'anticorpo, riducendo la sua affinità di legame. Ad esempio, un linker voluminoso può impedire all'anticorpo di accedere al suo epitopo sulla superficie cellulare target. Pertanto, è necessaria un'attenta selezione del linker per garantire che l'anticorpo mantenga la sua piena attività di legame.
Compatibilità al farmaco
Il linker dovrebbe essere in grado di formare un legame stabile con il farmaco e consentire anche un efficiente rilascio di farmaci nel sito target. Le proprietà chimiche del farmaco, come la sua reattività e solubilità, devono essere considerate quando si sceglie un linker. Ad esempio, alcuni farmaci possono richiedere un tipo specifico di linker per garantire la corretta coniugazione e il rilascio successivo.
5. Applicazioni in diverse aree terapeutiche
La scelta del linker peptidico può anche dipendere dall'area terapeutica.
Oncologia
In oncologia, l'obiettivo è fornire il farmaco citotossico specificamente alle cellule tumorali minimizzando il danno ai tessuti normali. I linker sciolti, in particolare quelli che sono enzimi - o pH - sensibili, sono spesso preferiti negli ADC oncologici perché possono rilasciare il farmaco specificamente nel sito del tumore. Questa consegna mirata può migliorare l'efficacia del trattamento e ridurre gli effetti collaterali.
Malattie autoimmuni
Per le malattie autoimmuni, il meccanismo d'azione degli ADC può essere diverso. L'obiettivo potrebbe essere quello di colpire le cellule immunitarie che sono iperattive nella risposta autoimmune. I linker non scissi possono essere più adatti in alcuni casi, in quanto possono garantire che il farmaco venga consegnato alle cellule immunitarie target in modo più controllato.
6. Le nostre offerte come linker peptidiche per il fornitore ADC
Come fornitore di linker peptidici per gli ADC, offriamo una vasta gamma di linker di alta qualità, ancheDBCO - PEG4 - NHS ester,FMOC - VAL - CIT - PAB - OH, EBOC - Val - CIT - PAB - OH. I nostri linker sono sintetizzati usando le tecniche di stato - di - art e sono attentamente caratterizzati per garantire la loro purezza e qualità. Comprendiamo l'importanza di scegliere il giusto linker peptidico per il tuo sviluppo ADC e il nostro team di esperti è disponibile per fornire supporto tecnico e guida.
Se sei interessato a esplorare i nostri linker peptidici per gli ADC o hai domande sulla selezione dei linker, non esitare a contattarci per l'approvvigionamento e ulteriori discussioni. Ci impegniamo ad aiutarti a sviluppare gli ADC più efficaci per le tue esigenze terapeutiche.
Riferimenti
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