LL-37 è l'unico peptide antimicrobico umano ed è un peptide di 37 aminoacidi derivato dal dominio C-terminale della sua proteina precursore hCAP-18 (proteina antimicrobica cationica umana 18). Svolge un ruolo chiave nell’immunità innata e mostra un’attività antimicrobica ad ampio spettro contro batteri, funghi e virus. Oltre alla sua funzione antimicrobica, LL-37 è coinvolto nella regolazione immunitaria, nella guarigione delle ferite, nell'angiogenesi e nella regolazione del cancro. La sua espressione è ubiquitaria sui neutrofili, sulle cellule epiteliali e sulle superfici delle mucose (ad esempio, vagina e pelle), dove funge da prima linea di difesa contro gli agenti patogeni. In particolare, la sua attività è regolata dal processo proteolitico (ad esempio dalle serina proteasi) e da fattori ambientali come la vitamina D.
Proprietà strutturali e fisico-chimiche
LL-37, Peptide antimicrobico:
Codice a lettera singola: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Codice tripla lettera:
Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys{{9} }Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg{{1 8}}Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu{ m
Peso molecolare: 4493,33
Adotta un'elica -anfipatica con tre domini:
terminale: media la chemiotassi e l'attività emolitica.
Terminale C-: responsabile della distruzione della membrana e dell'attività antivirale.
Coda terminale C-: facilita la tetramerizzazione tramite interazioni con biomolecole anioniche.
Stabilità e dinamica di carica
Carica: il +6 netto a pH fisiologico consente il targeting elettrostatico delle membrane microbiche.
Stabilità termica: l'auto-assemblaggio fibrillare di frammenti (ad esempio, LL-37(17–29)) resiste alla degradazione a 60–80 gradi.
Resistenza alle proteasi: l'impaccamento idrofobico e le interazioni polari conferiscono una resistenza parziale alle proteasi dell'ospite.
Synthesorella Rfuori
Sintesi chimica:
La sintesi peptidica in fase solida- (SPPS) è comunemente utilizzata per produrre LL-37 e i suoi frammenti (ad esempio, LL-37(17–29)).
Vantaggi: elevata purezza, flessibilità per modifiche strutturali (ad esempio, mutagenesi per studi funzionali).
Sfide: costi elevati per la produzione su larga-scala e potenziali problemi di misfolding.
Espressione ricombinante:
I sistemi procariotici (ad esempio, E. coli) vengono utilizzati per la produzione di LL-37, richiedendo l'ottimizzazione dei codoni e le etichette di fusione per evitare la tossicità.
Vantaggi: conveniente-per la produzione in serie.
Sfide: modifiche post-traduzionali (ad esempio, scissione dai tag di fusione) e potenziale formazione di corpi di inclusione.
Auto-assemblaggio biomimetico:
I frammenti LL-37 (ad esempio, LL-37(17–29)) si autoassemblano in fibrille funzionali, offrendo un'impalcatura per biomateriali stabili .
Vantaggi: migliora l’efficacia e la stabilità antimicrobica.
Sfide: controllare le dinamiche di assemblaggio per la coerenza terapeutica.
Applicazioni e significato
Terapia antimicrobica:
LL-37 riduce efficacemente la carica fungina (ad esempio, Candida albicans nella candidosi vulvovaginale) e le infezioni batteriche distruggendo le membrane e modulando le citochine (ad esempio, aumentando l'IFN e riducendo l'IL-10).
Modulazione del cancro:
Esibisce un duplice ruolo: anti-cancro (ad esempio, inibendo la proliferazione del carcinoma epatocellulare tramite la regolazione trascrittomica) ed effetti pro-tumorigenici (ad esempio, promuovendo il carcinoma a cellule squamose della pelle tramite la segnalazione NF-κB/dbpA) .
Malattie croniche:
Bassi livelli plasmatici di LL-37 sono correlati a frequenti riacutizzazioni nei pazienti con BPCO, evidenziando il suo ruolo nella difesa immunitaria e nell’interazione della vitamina D.
Biomateriali e somministrazione di farmaci:
Le fibrille LL-37 auto-assemblate mostrano il potenziale per rivestimenti antimicrobici durevoli e trasportatori di farmaci grazie alla loro stabilità e carica superficiale (+25 mV).
Sfide attuali
Doppia funzionalità: gli effetti pro-/anti-tumorali dipendenti dal contesto complicano il targeting terapeutico.
Limitazioni della sintesi: SPPS e i sistemi ricombinanti hanno problemi di costi e resa.
Immunotossicità: l'iperattivazione delle vie immunitarie (p. es., nell'asma) rischia di provocare infiammazioni avverse.
Prospettive future
Ingegneria peptidica: sviluppo di mutanti-selettivi per il cancro (ad es. EGFR-troncamenti di domini leganti).
Sistemi di nanovettori: utilizzano fibrille auto-assemblate per il rilascio controllato dei farmaci.
Sperimentazioni cliniche: dare priorità agli studi sull'incremento della dose-nelle infezioni correlate al biofilm-e nelle malattie autoimmuni.
LL-37 esemplifica la convergenza tra immunità innata e innovazione terapeutica. Sebbene le sue proprietà antimicrobiche e immunomodulatorie siano promettenti dal punto di vista clinico, le sfide in termini di sintesi, selettività e sicurezza richiedono soluzioni interdisciplinari. I progressi futuri dipendono dall’ottimizzazione strutturale, dalla consegna guidata dai biomarcatori e dalla convalida traslazionale.
Riferimenti
1. Il peptide antimicrobico umano, LL-37, induce una ridotta suscettibilità non ereditaria alla vancomicina nello Staphylococcus aureus. Rapporti scientifici (2025).
2. Peptide antimicrobico LL-37, umano. 药智通 (2024).
3. LL-37, peptide antimicrobico, umano. Libro chimico (2024).
4. LL-37 promuove il carcinoma a cellule squamose della pelle tramite NF-κB/dbpA. Lettere oncologiche (2016).
5. Derivati LL-37 con vancomicina contro S. aureus. J. Antibiotici (2025).
6. LL-37 sradica i biofilm di S. aureus. PLOS UNO (2019).
7. LL-37 nella riacutizzazione dell'asma. Rapporti scientifici (2017).
8. LL-37 nell'autoimmunità e nelle infezioni virali. Vaccini (2020).
9. Il meccanismo antitumorale del peptide antimicrobico umano LL-37.Aqeel Ahmad[1], Mohammed Ali Mullah Fawaz[2]. DOI: 10.37881/1.63.
